Forschen für ein langes und gesundes Leben

03. Februar 2022

„Longevity“ heißt wörtlich „Langlebigkeit“, impliziert aber auch eine gute und gesunde Lebensqualität. Im Silicon Valley wird dieser akademische Forschungszweig mittlerweile von einer Industrie befeuert, Start-ups mit potenten und prominenten Investorinnen und Investoren versprechen eine höhere Lebenserwartung und bessere Gesundheit im Alter. Was ist dran an diesem Trend vom ewigen Leben? Genetiker Dr. Sebastian Grönke über den Stand der Wissenschaft sowie mögliche Risiken und Nebenwirkungen.

#explore: In den vergangenen 150 Jahren hat die Menschheit ihre Lebenserwartung verdoppelt. Heute werden wir 80 und mehr, doch das Altern ist stark mit Krankheit assoziiert, die Lebensqualität ist nicht in gleichem Maße gestiegen.

Dr. Sebastian Grönke: Es ist das Hauptziel der Alternsforschung, die Phase am Ende eines Lebens, in der es vielen richtig schlecht gehen kann, auf eine möglichst kurze Spanne zu beschränken. Wir sprechen im Fachterminus von der „compression of late-life morbidity“.

Sie erforschen, warum wir altern.

Generell kann man das Altern schlicht definieren als eine Anhäufung von Schäden, die durch äußere, aber auch durch innere Faktoren entstehen. Zum Beispiel wird DNA in unserem Körper ständig vervielfältigt, und beim Vervielfältigen treten Fehler auf, die im Laufe des Lebens akkumuliert werden und über die Zeit zu einem Funktionsverlust führen.

Wieso?

Unsere DNA besteht aus einer Abfolge von vier Basenpaaren. Wenn die umgeschrieben werden, also die Zellen sich teilen, wird zuerst das Erbmaterial verdoppelt, damit es später auf zwei Zellen verteilt werden kann – und dabei können sich Fehler einschleichen. Die Enzyme, die das umschreiben, sind sehr effizient, im Alter erhöht sich jedoch ihre Fehlerquote. So kann beispielsweise Krebs entstehen.

Gibt es für die Alterung die eine zufriedenstellende Erklärung?

Der Prozess ist sehr komplex. Genmutationen sind nur eine Seite. Das Altern passiert auf vielen Ebenen, im Stoffwechsel, bei Proteinen, den Eiweißen, die für die Zellintegrität, aber auch für die meisten Funktionen in der Zelle verantwortlich sind. Denken Sie an die neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer, da reichern sich Proteine als Plaques an. Solche Schäden auf verschiedensten Ebenen führen in der Summe dazu, dass Zellen und Organe nicht mehr so gut funktionieren. Auf dieser Ebene verstehen wir den Alterungsprozess. Aber warum die natürlichen Reparaturmechanismen im Alter nachlassen, ist noch unklar.

Und wie lässt sich das Leben verlängern?

Mit dem Altern verändern sich fast alle Prozesse im Körper. Manche passieren einfach so, haben aber keinen Einfluss auf die Lebenszeit. Andere spielen eine ursächliche Rolle im Alterungsprozess. Die versuchen wir zu identifizieren, um die Stellschrauben zu finden, wo wir eingreifen können.

Sie experimentieren mit Taufliegen, Fadenwürmern, Killifischen oder Mäusen. Was lässt sich durch die Tierexperimente übers Älterwerden herausfinden?

So gut wie alles, was wir übers Altern wissen, stammt aus Tierstudien. Man fängt mit relativ einfachen Modellsystemen an wie etwa dem Fadenwurm, der besteht nur aus ein paar Tausend Zellen, oder auch der Taufliege. Wenn man daraus neue Erkenntnisse gewonnen hat, wagt man den nächsten Schritt und geht in die Maus. Häufig wird der Killifisch zwischengeschaltet: Er ist als Wirbeltier näher dran an uns als der Wurm, und er ist sehr kurzlebig, was für die Alternsforschung von Vorteil ist. Würde man alles am Menschen ausprobieren, müsste man Jahrzehnte investieren. Für uns interessant ist die Beobachtung, dass es viele Prozesse gibt, die sowohl im Wurm, in der Fliege als auch in der Maus die Lebenszeit beeinflussen.

Ein Beispiel bitte.

Der Insulin-Signalweg ist vom Wurm bis zum Menschen evolutionär konserviert, das heißt, dieselben Moleküle haben in all den verschiedenen Tierarten eine ähnliche Funktion. Wenn man die Aktivität dieses Signalwegs reduziert, lässt sich sowohl die Lebenszeit von Würmern, Fliegen als auch Mäusen deutlich verlängern. Die Idee ist, über die Tiere Ansatzpunkte zu finden, die beim Menschen Langlebigkeit und Gesundheit verbessern.

Es schießen immer mehr kommerzielle Angebote – besonders in Kalifornien – aus dem Boden. Wie bewerten Sie das?

Verbraucherinnen und Verbraucher sollten da skeptisch sein. Ich halte vieles für verfrüht, weil die Anwendungen nicht auf klinischen Studien basieren. Ob Bluttransfusionen oder Wirkstoffe: Es gibt noch keine Studie, die zeigt, dass sich das Alter nachweislich beim Menschen verlängern lässt. Natürlich sagen einige, wenn wir darauf warten wollen, dauert es noch Jahrzehnte. Da sie dann für sich selber keinen Nutzen mehr darin sehen, springen sie auf den Zug auf.

Für eine sehr große öffentliche Aufmerksamkeit sorgt aktuell die Methode der biologischen Reprogrammierung. Sie beruht auf einer Entdeckung des Japaners Shinya Yamanaka, für die er 2012 den Nobelpreis erhielt. Das klingt nach tatsächlichem „reverse aging“: Ältere Zellen werden mit genetischen Faktoren angereichert und dadurch verjüngt. Ist das der Durchbruch?

Das muss sich mit der Zeit noch erweisen. Es ist jedenfalls ein interessanter Ansatz, denn die Verjüngung von älteren Zellen ist inzwischen nicht nur in der Zellkultur gelungen. Studien haben gezeigt, dass sie auch bei Mäusen funktioniert. Das Prinzip: Man nimmt eine somatische Zelle, etwa eine Hautzelle, und reichert sie mit den vier sogenannten Yamanaka-Faktoren an. Dadurch verwandeln sich die adulten Zellen wieder in den embryonalen Zustand einer Stammzelle zurück. Für die Verjüngung schmeißt man das Genprogramm allerdings nur für vier bis fünf Tage an und stoppt es dann. Der Vorteil: Die Hautzelle verjüngt sich und bleibt als Hautzelle erhalten, sie verwandelt sich also nicht zurück in einen embryonalen Zustand. Es gibt mittlerweile sogar Studien, die gezeigt haben, dass das bei humanen Zellen klappt, aber natürlich nur in der Zellkultur. Bei den Mäusen konnte man die Y-Faktoren ins Erbgut einbauen und sie experimentell aktivieren. Das geht beim Menschen aus ethischen Gründen selbstverständlich nicht.

Aktuell forschen viele Firmen daran. Was ist derzeit noch in der Pipeline?

Die Grundlagenforschung hat in der Tat zum jetzigen Zeitpunkt schon viele Ideen geliefert. Der nächste große Schritt ist nun, im Menschen zu schauen, welche Effekte man erzielen kann. Und klar ist es gut, dass jenseits der akademischen Forschung Geld in die Branche fließt und Aufmerksamkeit erzielt wird. Allerdings müssen die Erkenntnisse sauber durch klinische Studien abgesichert werden. Ein gutes Beispiel, das lediglich durch die Pandemie gebremst wurde: In den USA sollte eigentlich in der TAME-Studie („Targeting Aging with Metformin“) ein Diabetes-Medikament weiter beforscht werden. Metformin gilt als erstes Medikament, mit dem man den Alterungsprozess zu beeinflussen versucht, und zwar in gesunden alten Menschen, nicht bei erkrankten Diabetikerinnen und Diabetikern. Solche Art klinischer Studien brauchen wir. Im Tiermodell haben wir bereits viele Hinweise, wo man ansetzen kann.

Dabei wird am Darmmikrobiom, also mit Bakterien, geforscht – mit Medikamenten, mit Verjüngungsfaktoren, mit Blutplasma. Auf was fokussieren Sie sich in Ihrer Arbeitsgruppe?

Wir konnten zeigen, dass Mäuse, die nur einmal am Tag und mit nur 60 Prozent ihres normalen Futters gefüttert wurden, bis zu 40 Prozent länger leben und deutlich gesünder im Alter sind. Jetzt interessiert uns: Wie sieht eine optimale mengenreduzierte Ernährung aus? Wir konnten bereits erkennen, dass es eher nicht auf die geringere Kalorienmenge ankommt, sondern auf die Zusammensetzung der Nahrungsbestandteile. Dabei spielt das Verhältnis von Proteinen zu Kohlenhydraten eine wichtige Rolle. Auf lange Sicht ist eine Diät, also die langfristige reduzierte Mengenzufuhr mit einem niedrigen Proteingehalt, für ein langes Leben vorteilhaft. Im zweiten Ansatz versuchen wir, verschiedene Krebsmedikamente zu kombinieren. In Fliegen, Würmern und Mäusen konnten wir die Lebenszeit damit entscheidend verlängern: bei einem Wirkstoff um zehn Prozent, bei der Kombination von Wirkstoffen in der Fliege sogar um 40 bis 50 Prozent. Das untersuchen wir gerade in der Maus, um zu zeigen, dass es im Säugetiermodell Relevanz hat.

Wie lautet Ihre Prognose: Wann könnten Menschen von den derzeitigen Erkenntnissen profitieren?

Im Menschen ist das schwierig. Alterung ist nicht als Krankheit definiert und zugelassen. Forschende können also keine Studie im Menschen durchführen, die lediglich den Alterungsprozess allein anvisiert. Deshalb wird man auch kein neu entwickeltes Medikament einführen können, das nur den Alterungsprozess abbremst. Wir behelfen uns damit, dass wir Medikamente verwenden, die in einem anderen Kontext bereits zugelassen sind. Das hat genau diesen Hintergrund, dass man sie dann leichter auch beim Menschen anwenden könnte. Aber das wird nicht innerhalb der nächsten fünf bis zehn Jahre passieren.

Was halten Sie persönlich für besonders vielversprechend?

Ich würde vieles noch als relativ gleichwertig betrachten. Aber persönlich würde ich auf die Diät setzen. Wir wissen sehr genau, dass die Gene lediglich zehn bis 15 Prozent ausmachen. Der Hauptanteil für ein langes Leben liegt in unserem Verhalten: Ernährung und Bewegung, in welcher Umwelt man lebt, ob man vielen Schadstoffen ausgesetzt ist. Wir haben es wirklich selbst in der Hand und können uns nur selten auf schlechte Gene berufen.

Bisher gilt 120 als Altershöchstgrenze. Manche US-Forschende behaupten, wir könnten auch 1.000 Jahre alt werden.

Ich versuche die Frage nach der maximalen Lebenserwartung immer in Bezug auf die Modellorganismen zu beantworten, mit denen wir experimentieren. Da haben wir 30 bis maximal 50 Prozent on top erreicht. 30 Prozent Lebenszeitverlängerung halte ich auch beim Menschen für realistisch. Für die 1.000 Jahre sehe ich keine wissenschaftliche Basis. Es gibt in jedem Fall eine natürliche Grenze, die durch Organsysteme, die sich nicht gut regenerieren können, etwa das Gehirn, vorgegeben wird. Man sieht heute deutlich mehr neurodegenerative Erkrankungen als früher. Das zeigt, dass insbesondere das Gehirn ein das Alter limitierender Faktor ist.